NOD2在糖尿病肾病肾小球损伤中的作用及机制研究

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背景糖尿病肾病(DKD)已成为世界范围内终末期肾病的最重要原因之一。目前,对于糖尿病肾病缺乏有效的治疗干预措施。探索糖尿病肾病的发生和发展的分子机制有望为治疗提供更有效的靶标。研究显示,糖尿病肾病也是一种“足细胞病”,临床上以蛋白尿为特征。在病理中,足突有融合和脱离,甚至足细胞凋亡,滤膜屏障结构紊乱。高血糖环境影响足细胞的蛋白质表达。它还破坏了足细胞的骨骼结构和足突的形状,导致滤过功能失调甚至足细胞凋亡。恢复足细胞的生理结构和功能对糖尿病肾病的治疗具有重要意义。但到目前为止,糖尿病肾病足细胞形态失调的分子机制尚不清楚。糖尿病肾病是由代谢紊乱引发的慢性炎症性疾病,表明微炎症是糖尿病血管并发症发生的常见机制,最近的研究表明激活固有免疫反应的免疫细胞和肾脏固有细胞在触发和维持炎症中起着关键作用,锌指转录因子(Snail)是参与这个过程的重要上游分子之一,抑制炎症反应,可以减轻纤维化。模式识别受体(PRR)是先天性免疫系统受体的一个家族,近年来已被广泛研究,在肾脏免疫和炎症反应中起着重要的作用。TLR(Toll样受体)和NLR(核苷酸结合寡聚化域样受体)是PRR的两个最重要的亚家族。TLR是一种膜结合受体,NLR分布在细胞质中。NOD是NLR的一种。研究发现,NOD的亚型NOD2不仅在炎症细胞中表达,而且还可以在肾脏固有细胞中检测到。然而,关于NOD2在糖尿病肾病中作用的研究仍然不足。NOD2影响糖尿病肾病进展的方式尚不清楚。因此,我们的研究旨在探讨NOD2导致DKD肾损伤的分子机制,并为糖尿病性肾病的治疗提供更有效的靶点。目的1.观察糖尿病肾病患者肾组织及血清NOD2表达水平。2.在NOD2敲除鼠中构建DKD模型,进一步验证NOD2表达变化,并明确其对糖尿病肾病的作用机制。方法1.1实验所用人的血清标本、组织标本均来自郑州大学第一附属医院生物样本库,符合生物样本中心取样要求,用于免疫组化、ELISA实验。1.2C57BL/6N遗传背景的八周龄小鼠购自北京百奥赛图公司。敲除NOD2基因的小鼠由百奥赛图繁殖并提供。所有小鼠都饲养在郑州大学动物实验中心。1.3将小鼠分为4组:Con组,DKD组,NOD2-/-Con组和NOD2-/-DKD组。DKD组和NOD2-/-DKD组小鼠通过链脲佐菌素(STZ)和高脂饮食的方法建模,而Con组和NOD2-/-Con组则被喂养正常饮食。4周时,通过腹腔内注射50 mg/kg体重的STZ诱导DKD组和NOD2-/-DKD组的小鼠。连续5天。Con组和NOD2-/-Con组注射等量的生理盐水。最后一次注射STZ后一周,收集尾静脉血液样本,并使用葡萄糖分析仪测量空腹血糖水平。血糖水平≥16.7mmol/L的小鼠被认为是造模成功。1.4建立模型后,喂养又持续了 12周,并且每4周测量一次血糖。实验结束前一天,收集尿液标本。当处死小鼠时,小鼠肾组织HE染色、Masson染色、PAS染色、免疫荧光双标染色。一部分组织-80摄氏度冻存,用于后续Western blot实验,进行组织蛋白的测定。另有一部分送郑州大学第一附属医院电镜病理室,由病理老师制作电镜切片标本,在老师指导下拍摄小鼠肾脏电镜照片。结果1.NOD2在糖尿病肾病患者肾皮质中高表达。2.糖尿病肾病患者血清中NOD2的表达明显高于对照组。3.NOD2在糖尿病肾病小鼠肾皮质中高表达。4.敲除NOD2基因可减少糖尿病肾病皮质纤维化。5.敲除NOD2的表达,可以改善糖尿病肾病肾脏固有细胞的损伤。7.Snail及IKK/NF-κB通路参与了 DKD肾小球损伤。结论NOD2可能通过Snail及IKK/NF-κB通路途径调节糖尿病肾病肾脏固有细胞损伤,并加重肾脏损害。阻断NOD2表达可能为糖尿病性肾病的治疗提供新靶标。
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